Hepatologie

Beat Müllhaupt

Alkoholtoxische und nicht-alkoholtoxische Lebererkrankung
Eine zur genetischen Prädisposition für die nicht-alkoholtoxische Lebererkrankung durchgeführte genomweite Assoziationsstudie ergab, dass das für Adiponutrin kodierende rs738409[G]-Allel des PNPLA3-Gens stark mit einem erhöhten Fettgehalt der Leber korreliert ist [1]. Dieses Ergebnis wird durch die Resultate einer weiteren Studie gestützt, in welcher zwischen dem rs738409 CG-Polymorphismus und dem Schweregrad der Steatose sowie der Fibrose eine starke Korrelation nachgewiesen wurde [2]. Der rs738409-Genotyp spielt aber auch bei der Entwicklung der alkoholtoxischen Lebererkrankung eine Rolle, da nach einer US-amerikanischen Studie die Träger des G-Allels gegenüber den Kontrollpersonen ein signifikant um den Faktor 2,25 erhöhtes Risiko für eine alkoholtoxische Zirrhose hatten [3]. Gemäss einer prospektiven Studie mit 247 Patienten mit einer nicht-alkoholtoxischen Steatohepatitis führte die Behandlung mit Vitamin E im Vergleich zu Plazebo zu einer signifikanten Besserung, wogegen die Therapie mit Pioglitazon gegenüber Plazebo keinen therapeutischen Nutzen zeigte [4].

Virale Hepatitiden
Zur Bedeutung der Virusgenotypen für den Verlauf der chronischen Hepatitis C ergaben die Resultate einer schweizerischen Studie mit 1'189 Patienten, dass eine Infektion mit dem Genotyp 3 einen unabhängigen Risikofaktor für die Progression der Fibrose darstellt [5]. Nach den Ergebnissen von mehreren genomweiten Assoziationsstudien haben Patienten mit einer bestimmten Variante des rs8099917- oder rs12979860-Polymorphismus in der Region des für Interferon-lambda-3 kodierenden IL28B-Gens eine erhöhte Wahrscheinlichkeit, eine spontane Heilung oder unter der Therapie mit pegyliertem Interferon-alfa und Ribavirin eine dauerhafte Viruselimination zu erfahren [6–10].

Bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis C vom Genotyp 1, die unter der Therapie mit pegyliertem Interferon-alfa und Ribavirin keine anhaltende Viruselimination erreichten, führte die zusätzlich zu einer 24- beziehungsweise 48-wöchigen Behandlung mit pegyliertem Interferon-alfa und Ribavirin erfolgende Verabreichung von Telaprevir über 12 beziehungsweise 24 Wochen bei einem deutlich höheren Anteil der Patienten zu einer dauerhaften Viruselimination als die 48-wöchige Standardtherapie mit pegyliertem Interferon-alfa und Ribavirin. Obwohl die Rückfallrate unter der 24-wöchigen Therapie mit Telaprevir geringer war als unter der 12-wöchigen Therapie mit Telaprevir, konnte zwischen den beiden Gruppen kein Unterschied bezüglich der anhaltenden Viruselimination festgestellt werden, was vermutlich auf die höhere, durch Nebenwirkungen bedingte Anzahl der Therapieabbrüche bei der längeren Anwendung von Telaprevir zurückzuführen ist [11].

Als wirksame Substanz zur Behandlung der chronischen Hepatitis B hat sich das Nukleosid Tenofovir erwiesen, das in einer retrospektiven Multizenterstudie mit 131 Patienten, die auf eine vorgängige antivirale Therapie mit einem Nukleosid- oder Nukleotid-Analogon nicht angesprochen oder einen Rückfall erlitten hatten, nach einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 23 Monaten bei 79 Prozent der Patienten eine anhaltende Suppression der Hepatitis-B-Virus-RNS auf unter 400 Kopien pro Milliliter bewirkte. Dabei hatte eine Lamivudin-Resistenz keinen Einfluss auf die antivirale Wirksamkeit von Tenofovir, während bei einer Adefovir-Resistenz die Ansprechrate bezüglich dauerhafter Virussuppression deutlich verringert war [12]. Der Nukleosidinhibitor Entecavir sollte bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis B und einer dekompensierten Leberzirrhose sehr vorsichtig eingesetzt werden, da in einer deutschen Studie bei 5 der 16 behandelten Patienten innerhalb von 24 bis 240 Tagen eine schwere Laktatazidose auftrat und die Mortalität 20 Prozent betrug [13].

Autoimmune Lebererkrankungen
Enttäuschende Resultate lieferte eine US-amerikanische Doppelblindstudie zur Therapie mit hochdosierter Ursodeoxycholsäure, die bei den 150 teilnehmenden Patienten mit einer primär sklerosierenden Cholangitis gegenüber Plazebo ein signifikant erhöhtes Risiko für den kombinierten Endpunkt der Progression zur Zirrhose, der Entwicklung von Varizen, einem Cholangiokarzinom, der Notwendigkeit einer Lebertransplantation oder eines Todesfalls sowie eine deutlich erhöhte Inzidenz von schwerwiegenden Nebenwirkungen ergab [14]. Im Rahmen einer Studie mit 33 Patienten mit einer primär sklerosierenden Cholangitis und erhöhten IgG-4-Serumspiegeln sprachen 78 Prozent der Patienten vollständig oder zumindest teilweise auf die Behandlung mit Steroiden an, wobei aber die Hälfte dieser Patienten einen Rückfall erlitt [15].

Leberzirrhose und portale Hypertonie
Zur Primärprophylaxe der Varizenblutungen zeigte eine britische Multizenterstudie mit 152 Zirrhotikern mit Ösophagusvarizen, dass das Risiko für eine erste Blutung durch die Behandlung mit Carvedilol stärker verringert wurde als durch die Ligatur, was aber letztlich zu keiner Verlängerung der Überlebenszeit führte [16]. In einer US-amerikanischen Doppelblindstudie mit 299 Patienten, die sich in einer Remission einer rezidivierenden hepatischen Enzephalopathie befanden, wurde das Risiko für eine erneute Episode der hepatischen Enzephalopathie sowie die Notwendigkeit für eine Hospitalisation unter einer sechsmonatigen Behandlung mit Rifaximin im Vergleich zu Plazebo signifikant reduziert [17]. Gemäss den Resultaten einer prospektiven Studie mit 102 Patienten mit einer akuten Pfortaderthrombose wurde durch die frühe Antikoagulation in rund einem Drittel der Fälle eine Rekanalisation erreicht, wobei sich Aszites und ein Verschluss der Vena lienalis als Risikofaktoren für das Scheitern der Rekanalisation erwiesen [18].

Varia
Eine vielversprechende Option für die Behandlung der polyzystischen Lebererkrankung scheinen die langwirksamen Somatostatinanaloga darzustellen, welche in zwei Doppelblindstudien die progressive Zunahme des Lebervolumens gegenüber Plazebo signifikant zu verzögern vermochten [19, 20].

PD Dr. med. Beat Müllhaupt
Leitender Arzt
Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie
Universitätsspital Zürich
beat.muellhaupt@usz.ch

Literatur
1. Romeo S, Kozlitina J, Xing C, et al. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet 2008; 40: 1461–1465.
2. Valenti L, Al-Serri A, Daly AK, et al. Homozygosity for the patatin-like phospholipase-3/adiponutrin I148M polymorphism influences liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2010; 51: 1209–1217.
3. Tian C, Stokowski RP, Kershenobich D, et al. Variant in PNPLA3 is associated with alcoholic liver disease. Nat Genet 2010; 42: 21–23.
4. Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2010; 362: 1675–1685.
5. Bochud PY, Cai T, Overbeck K, et al. Genotype 3 is associated with accelerated fibrosis progression in chronic hepatitis C. J Hepatol 2009; 51: 655–666.
6. Rauch A, Kutalik Z, Descombes P, et al. Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genome-wide association study. Gastroenterology 2010; 138: 1338–1345.
7. Suppiah V, Moldovan M, Ahlenstiel G, et al. IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferon-alpha and ribavirin therapy. Nat Genet 2009; 41: 1100–1104.
8. Tanaka Y, Nishida N, Sugiyama M, et al. Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C. Nat Genet 2009; 41: 1105–1109.
9. Ge D, Fellay J, Thompson AJ, et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature 2009; 461: 399–401.
10. Thomas DL, Thio CL, Martin MP, et al. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus. Nature 2009; 461: 798–801.
11. McHutchison JG, Manns MP, Muir AJ, et al. Telaprevir for previously treated chronic HCV infection. N Engl J Med 2010; 362: 1292–1303.
12. van Bömmel F, de Man RA, Wedemeyer H, et al. Long-term efficacy of tenofovir monotherapy for hepatitis B virus-monoinfected patients after failure of nucleoside/nucleotide analogues. Hepatology 2010; 51: 73–80.
13. Lange CM, Bojunga J, Hofmann WP, et al. Severe lactic acidosis during treatment of chronic hepatitis B with entecavir in patients with impaired liver function. Hepatology 2009; 50: 2001–2006.
14. Lindor KD, Kowdley KV, Luketic VA, et al. High-dose ursodeoxycholic acid for the treatment of primary sclerosing cholangitis. Hepatology 2009; 50: 808–814.
15. Björnsson E, Chari S, Silveira M, et al. Primary sclerosing cholangitis associated with elevated immunoglobulinG4: clinical characteristics and response to therapy. Am J Ther 2010; Mar 11, [Epub ahead of print].
16. Tripathi D, Ferguson JW, Kochar N, et al. Randomized controlled trial of carvedilol versus variceal band ligation for the prevention of the first variceal bleed. Hepatology 2009; 50: 825–833.
17. Bass NM, Mullen KD, Sanyal A, et al. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy. N Engl J Med 2010; 362: 1071–1081.
18. Plessier A, Darwish-Murad S, Hernandez-Guerra M, et al. Acute portal vein thrombosis unrelated to cirrhosis: a prospective multicenter follow-up study. Hepatology 2010; 51: 210–218.
19. van Keimpema L, Nevens F, Vanslembrouck R, et al. Lanreotide reduces the volume of polycystic liver: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2009: 137: 1661–1668.
20. Hogan MC, Masyuk TV, Page LJ, et al. Randomized clinical trial of long-acting somatostatin for autosomal dominant polycystic kidney and liver disease. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 1052–1061.

 


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