Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen

Gerhard Rogler

Verlauf des Morbus Crohn
Zu den Auswirkungen des Rauchens auf den Verlauf des Morbus Crohn zeigte eine französische Beobachtungsstudie mit 2'795 Patienten nicht nur im Falle eines hohen Nikotinkonsums, sondern auch im Falle eines vergleichsweise geringen Nikotinkonsums von 1 bis 10 Zigaretten pro Tag eine deutliche Verstärkung der Krankheitsaktivität, weshalb bei allen Patienten mit einem Morbus Crohn eine vollständige Rauchentwöhnung angestrebt werden sollte [1]. Nach den Resultaten einer retrospektiven Kohortenstudie mit 26'403 Patienten mit einem Morbus Crohn und 26'974 Patienten mit einer Colitis ulcerosa ist das Risiko für ein Nicht-Melanom-Hauttumor bei Patienten mit einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung gegenüber gesunden Kontrollpersonen signifikant um 64 Prozent erhöht, wobei die Risikozunahme gemäss der anschliessenden Fallkontrollstudie mit den 742 an einem Nicht-Melanom-Hauttumor erkrankten Patienten unter einer Therapie mit Thiopurinen besonders ausgeprägt war [2].

Therapie des Morbus Crohn
Im Rahmen der randomisierten Doppelblindstudie «Study of Biologic and Immunomodulator Naive Patients in Crohn’s disease (SONIC)» mit 508 Patienten mit einem mittelschweren bis schweren Morbus Crohn, die nur ungenügend auf eine Behandlung mit 5-Aminosalizylsäure oder Budesonid angesprochen hatten, führte die Kombinationstherapie mit Infliximab und Azathioprin nach einer medianen Behandlungsdauer von 26 Wochen bei einem signifikant grösseren Anteil der Patienten zu einer steroidfreien klinischen Remission als die alleinige Behandlung mit Infliximab beziehungsweise Azathioprin. Bei den 280 Patienten, welche die Option der verblindeten Studienweiterführung annahmen, blieb die steroidfreie klinische Remission auch nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 50 Wochen bei einem signifikant grösseren Anteil der mit Infliximab in Kombination mit Azathioprin behandelten Patienten erhalten als bei den Patienten der Infliximab- und Azathioprin-Gruppen [3]. Bezüglich der notwendigen Dauer der Erhaltungstherapie des Morbus Crohn zeigt eine offene belgische Studie mit 80 Patienten, die unter der Behandlung mit Infliximab in Kombination mit Azathioprin eine seit mindestens sechs Monaten andauernde Remission erreichten, dass die Mukosaheilung bei der Weiterführung der Behandlung mit Infliximab und Azathioprin nach 104 Wochen bei einem ähnlichen Anteil der Patienten bestehen blieb wie bei der Fortsetzung der alleinigen Behandlung mit Infliximab [4]. Die Langzeitwirksamkeit der Erhaltungstherapie mit Infliximab konnte in einer belgischen Beobachtungsstudie mit 614 an einem Morbus Crohn leidenden Patienten belegt werden, in welcher nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 55 Monaten bei 63,4 Prozent der initial auf die Behandlung ansprechenden 547 Patienten eine dauerhafte Kontrolle der Krankheitsaktivität verzeichnet wurde [5]. Nach der Beendigung der Erhaltungstherapie mit Azathioprin erlitten in einer französischen Studie über die Hälfte der 66 Patienten mit einer seit mindestens 42 Monaten anhaltenden Remission eines Morbus Crohn bereits innerhalb von drei Jahren ein Rezidiv, weshalb die Behandlung mit Azathioprin bei guter Verträglichkeit möglichst langfristig aufrechterhalten werden sollte [6].

Zur Wirksamkeit der Erhaltungstherapie des Morbus Crohn mit Adalimumab zeigt eine belgische Anwendungsbeobachtung mit 156 Patienten, die auf eine Behandlung mit Infliximab nicht angesprochen hatten, dass nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 20,4 Monaten bei 61,5 Prozent der Patienten eine anhaltende Kontrolle der Krankheitsaktivität erreicht wurde [7]. Im Einklang mit diesem Ergebnis wurde in einer schottischen Studie mit 98 Patienten mit einem Morbus Crohn, die auf eine Behandlung mit Kortikosteroiden, Immunsuppressiva oder Infliximab eine Resistenz oder Intoleranz entwickelt hatten, unter der Therapie mit Adalimumab nach einem Jahr eine klinische Remissionsrate von 60 Prozent verzeichnet [8].

Verlauf der Colitis ulcerosa
Einen relativ günstigen Verlauf der Colitis ulcerosa zeigt eine über zehn Jahre durchgeführte norwegische Studie mit 423 Patienten mit einer neu diagnostizierten Erkrankung, in welcher eine Rezidivrate von 83 Prozent, eine Progressionsrate von einer Proctitis oder distalen Colitis zu einer ausgedehnten Colitis von 25 Prozent und eine Kolektomierate von 9,8 Prozent festgestellt wurde [9]. Als interessanter Ansatz für die nicht-invasive Diagnose einer Cytomegalovirus-Infektion hat sich die quantitative Bestimmung der Virus-DNS in Stuhlproben mittels Polymerasenkettenreaktion erwiesen, welche in einer US-amerikanischen Pilotstudie bei 21 Patienten mit einem schweren therapierefraktären Schub einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung gegenüber dem Nachweis der Cytomegalovirus-DNS in den Kolonbiopsien eine Sensitivität von 83 Prozent und eine Spezifität von 93 Prozent ergab [10].

Therapie der Colitis ulcerosa
Die zusätzliche Verabreichung von 5-Aminosalizylsäure zu Thiopurinen beeinflusste im Rahmen einer prospektiven Studie mit 183 Patienten mit einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung weder die Aktivität der Thiopurin-S-methyltransferase noch die 6-Thioguaninnukleotid- und 6-Methylmercaptopurinspiegel, weshalb zwischen diesen Wirkstoffen keine Interaktionen vorliegen dürften [11]. Die Behandlung mit Tacrolimus führte in einer japanischen Studie, an der 27 Patienten mit einer gegenüber der konventionellen Therapie refraktären Colitis ulcerosa teilnahmen, nach 30 Tagen zu einer Remissionsrate von 70,4 Prozent und nach 65 Monaten zu einer kolektomiefreien Überlebensrate von 62,3 Prozent [12]. Darüber hinaus erwies sich auch die lokale Verabreichung von Tacrolimus als wirksam, da in einer niederländischen Studie unter der vierwöchigen Behandlung mit Tacrolimus-Suppositorien oder -Klysmen bei 13 der 19 Patienten mit einer refraktären linksseitigen Colitis ulcerosa ein Rückgang der Krankheitsaktivität festgestellt wurde [13].

Eine Verbesserung des Verlaufs der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis zeigt die kombinierte Auswertung der Daten der an den beiden doppelblinden Multizenterstudien «ACT-1» und «ACT-2» teilnehmenden 728 Patienten, wonach unter der Induktions- und Erhaltungstherapie mit Infliximab nach einer Nachbeobachtungsdauer von 54 Wochen im Vergleich zu Plazebo eine signifikante Reduktion der Kolektomierate von 17 auf 10 Prozent erreicht wurde [14]. Im Zusammenhang mit den Diskussionen um eine durch Thiopurine bedingte Zunahme der lymphoproliferativen Erkrankungen ergab eine prospektive Kohortenstudie mit 19'486 Patienten mit einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung, dass das kumulative Risiko für eine lymphoproliferative Erkrankung bei den mit einem Thiopurin behandelten Patienten gegenüber den Patienten ohne Thiopurin-Exposition um mehr als das Fünffache erhöht war [15].

Prof. Dr. med. Dr. phil. Gerhard Rogler
Leitender Arzt
Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie
Universitätsspital Zürich
gerhard.rogler@usz.ch

1. Seksik P, Nion-Larmurier I, Sokol H, et al. Effects of light smoking consumption on the clinical course of Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2009; 15: 734–741.
2. Long MD, Herfarth HH, Pipkin CA, et al. Increased risk for non-melanoma skin cancer in patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8: 268–274.
3. Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W, et al. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn's disease. N Engl J Med 2010; 362: 1383–1395.
4. Van Assche G, Magdelaine-Beuzelin C, D'Haens G, et al. Withdrawal of immunosuppression in Crohn's disease treated with scheduled infliximab maintenance: a randomized trial. Gastroenterology 2008; 134: 1861–1868.
5. Schnitzler F, Fidder H, Ferrante M, et al. Long-term outcome of treatment with infliximab in 614 patients with Crohn's disease: results from a single-centre cohort. Gut 2009; 58: 492–500.
6. Treton X, Bouhnik Y, Mary JY, et al. Azathioprine withdrawal in patients with Crohn's disease maintained on prolonged remission: a high risk of relapse. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7: 80–85.
7. Karmiris K, Paintaud G, Noman M, et al. Influence of trough serum levels and immunogenicity on long-term outcome of adalimumab therapy in Crohn's disease. Gastroenterology 2009: 137: 1628–1640.
8. Ho GT, Mowat A, Potts L, et al. Efficacy and complications of adalimumab treatment for medically-refractory Crohn's disease: analysis of nationwide experience in Scotland (2004-2008). Aliment Pharmacol Ther 2009; 29: 527–534.
9. Solberg IC, Lygren I, Jahnsen J, et al. Clinical course during the first 10 years of ulcerative colitis: results from a population-based inception cohort (IBSEN Study). Scand J Gastroenterol 2009; 44: 431–440.
10. Herfarth HH, Long MD, Rubinas TC, et al. Evaluation of a non-invasive method to detect cytomegalovirus (CMV)-DNA in stool samples of patients with inflammatory bowel disease (IBD): a pilot study. Dig Dis Sci 2010; 55: 1053–1058.
11. Daperno M, Sostegni R, Canaparo R, et al. Prospective study of the effects of concomitant medications on thiopurine metabolism in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2009; 30: 843–853.
12. Yamamoto S, Nakase H, Mikami S, et al. Long-term effect of tacrolimus therapy in patients with refractory ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: 589–597.
13. van Dieren JM, van Bodegraven AA, Kuipers EJ, et al. Local application of tacrolimus in distal colitis: feasible and safe. Inflamm Bowel Dis 2009; 15: 193–198.
14. Sandborn WJ, Rutgeerts P, Feagan BG, et al. Colectomy rate comparison after treatment of ulcerative colitis with placebo or infliximab. Gastroenterology 2009; 137: 1250–1260.
15. Beaugerie L, Brousse N, Bouvier AM, et al. Lymphoproliferative disorders in patients receiving thiopurines for inflammatory bowel disease: a prospective observational cohort study. Lancet 2009; 374: 1617–1625.

 


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