Hepatologie

Beat Müllhaupt

Alkoholtoxische und nicht-alkoholtoxische Lebererkrankung
Eine zum Langzeitverlauf der nicht-alkoholtoxischen Lebererkrankung über eine mediane Nachbeobachtungsdauer von 8,7 Jahren durchgeführte grosse US-amerikanische Erhebung mit 12'822 Personen zeigt, dass bei einer nicht-alkoholischen Steatohepatitis sowohl die leberspezifische Mortalität als auch die Gesamtmortalität signifikant höher war als bei einem Kontrollkollektiv [1]. Bei der mittelschweren bis schweren alkoholtoxischen Hepatitis stellt der Tumornekrosefaktor--Inhibitor Etanercept keine geeignete Behandlungsoption dar, da die Mortalität in einer Doppelblindstudie mit 48 Patienten im Vergleich zu Plazebo nach sechs Monaten signifikant erhöht war [2].

Virale Hepatitiden
Zur Behandlung der chronischen Hepatitis C befindet sich zur Zeit eine Vielzahl von neuen Substanzen in der Phase der klinischen Entwicklung, wobei die Protease- und Polymeraseinhibitoren in den nächsten Jahren vermutlich zu einem wesentlichen Bestandteil der spezifischen antiviralen Therapie werden dürften [3]. So führte die zusätzlich zu einer 12- oder 24-wöchigen Behandlung mit pegyliertem Interferon-alfa-2a und Ribavirin erfolgende Verabreichung von Telaprevir über 12 Wochen in einer europäischen Studie mit 334 bisher unbehandelten Patienten mit einer chronischen Hepatitis C vom Genotyp 1 zu einer signifikant grösseren Ansprechrate bezüglich anhaltender Viruselimination als die 48-wöchige Standardtherapie mit pegyliertem Interferon-alfa-2a und Ribavirin, was aber mit einer erhöhten Inzidenz von Pruritus, Hautausschlag und Anämie einherging [4]. Ausserdem bewirkte die 28- und 48-wöchige Behandlung mit pegyliertem Interferon-alfa-2b und Ribavirin in Kombination mit Boceprevir in einer Multizenterstudie mit 520 bisher unbehandelten Patienten mit einer chronischen Hepatitis C vom Genotyp 1 gegenüber der 48-wöchigen Standardtherapie mit Interferon-alfa-2b und Ribavirin eine signifikante Erhöhung der Ansprechrate bezüglich dauerhafter Viruselimination, wobei die Ansprechrate im Falle einer erst nach einer vierwöchigen Behandlungsphase mit Interferon-alfa-2b und Ribavirin beginnenden Therapie mit Boceprevir jeweils verbessert werden konnte [5]. Zur Wirksamkeit und Verträglichkeit der antiviralen Therapie vor einer Lebertransplantation ergab eine Fallkontrollstudie mit 102 Patienten mit einer Zirrhose infolge einer Hepatitis C, dass bei den mit pegyliertem Interferon-alfa-2a und Ribavirin vorbehandelten Patienten nach der Lebertransplantation in 20 Prozent der Fälle eine anhaltende Virenelimination erreicht wurde, was aber mit einem erhöhten Risiko für bakterielle Infektionen – insbesondere für eine spontane bakterielle Peritonitis – einherging [6].

Autoimmune Lebererkrankungen
Nach den Ergebnissen einer britischen Studie zum Krankheitsverlauf der Autoimmunhepatitis besteht bei Patienten, die tiefe anfängliche Aspartataminotransferasespiegel aufweisen, ein höheres Risiko für Aszites, Hämatemesis und fortgeschrittene Fibrose beziehungsweise Zirrhose und dementsprechend eine grössere Wahrscheinlichkeit für die Notwendigkeit einer Lebertransplantation sowie eine höhere Mortalität als bei Patienten mit hohen anfänglichen Aspartataminotransferasespiegeln [7].

Bezüglich der Prognose der primären biliären Zirrhose zeigte eine prospektive Multizenterstudie mit 311 Patienten, dass die Überlebenswahrscheinlichkeit nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 9,7 Jahren bei den mit Ursodeoxycholsäure behandelten Patienten mit einer Erkrankung im frühen Stadium unabhängig vom biochemischen Ansprechen ähnlich war wie in der allgemeinen Bevölkerung. Demgegenüber war die Überlebenswahrscheinlichkeit im Falle einer mittelstark oder stark fortgeschrittenen Erkrankung gegenüber der allgemeinen Bevölkerung signifikant verringert, wobei die Patienten mit einem biochemischen Ansprechen auf die Therapie mit Ursodeoxycholsäure jeweils eine höhere Überlebenswahrscheinlichkeit hatten als die nicht auf die Behandlung ansprechenden Patienten [8]. Enttäuschende Resultate lieferte dagegen eine US-amerikanische Doppelblindstudie zur Therapie mit hochdosierter Ursodeoxycholsäure, die bei den 150 teilnehmenden Patienten mit einer primär sklerosierenden Cholangitis gegenüber Plazebo ein signifikant erhöhtes Risiko für den kombinierten Endpunkt eines Todesfalls, einer Leberdekompensation, eines Cholangiokarzinoms oder der Notwendigkeit einer Lebertransplantation sowie eine deutlich erhöhte Inzidenz von schwerwiegenden Nebenwirkungen ergab [9].

Lebertumoren
Das Risiko für ein hepatozelluläres Karzinom ist gemäss einer US-amerikanischen Studie mit 1'005 Patienten mit einer chronischen Hepatitis C und einer fortgeschrittenen Fibrose oder Zirrhose, die auf die Behandlung mit pegyliertem Interferon-alfa-2a und Ribavirin nicht angesprochen hatten, bei einer Zirrhose wesentlich höher als bei einer Fibrose und kann durch eine Erhaltungstherapie mit pegyliertem Interferon-alfa-2a nicht verringert werden. Bei dieser Patientenpopulation lässt sich das Risiko, ein hepatozelluläres Karzinom zu entwickeln, aufgrund des Alters und der ethnischen Zugehörigkeit, der alkalischen Phosphatase und der Thrombozytenzahl sowie des Raucherstatus und des Vorliegens von ösophagealen Varizen relativ zuverlässig abschätzen [10].

Leberzirrhose und portale Hypertonie
Zur Kontroverse über die antibiotische Primärprophylaxe der spontanen bakteriellen Peritonitis weist eine Metaanalyse von vier kleineren kontrollierten Studien darauf hin, dass durch die Primärprophylaxe mit Fluorochinolonen bei Patienten mit Zirrhose und einem Aszitesproteinspiegel unter 1,5 g/dl das Risiko für eine spontane bakterielle Peritonitis im Vergleich zu Plazebo signifikant reduziert wird [11]. Nach einer Metaanalyse von 23 randomisierten Studien mit 1'860 Zirrhotikern mit akuten Varizenblutungen kann das Risiko, eine Rezidivblutung zu erleiden, durch die endoskopische Therapie in Kombination mit einer medikamentösen Behandlung mit Betarezeptorenblockern gegenüber den jeweiligen Monotherapien signifikant verringert werden [12]. Eine Verbesserung des Ernährungszustandes von Patienten mit einer Leberzirrhose kann gemäss einer kontrollierten Studie aus Neuseeland durch die nächtliche Nahrungssupplementation erreicht werden, die nach 12 Monaten im Vergleich zur Nahrungssupplementation während des Tages zu einem signifikanten Anstieg des totalen Körperproteins führte [13].

Lebertransplantation
Das nicht zu vernachlässigende Komplikationsrisiko der Lebendlebertransplantation unterstreicht eine retrospektive US-amerikanische Studie, in welcher 148 der 393 Spender eine oder zwei Komplikationen erlitten, bei denen es sich in 47 Prozent der Fälle um Komplikationen vom Schweregrad 2 und in 5 Prozent der Fälle sogar um Komplikationen vom Grad 3 oder 4 handelte [14]. Im Rahmen einer prospektiven Studie mit 230 Patienten mit einer primären sklerosierenden Cholangitis entwickelten nach der Lebertransplantation 23,5 Prozent der Empfänger ein Rezidiv, wobei die mediane rezidivfreie Überlebenszeit 4,6 Jahre betrug und durch eine prä- oder perioperative Kolorektomie signifikant verlängert werden konnte [15].

PD Dr. med. Beat Müllhaupt
Leitender Arzt
Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie
Universitätsspital Zürich
beat.muellhaupt@usz.ch

Literatur
1. Ong JP, Pitts A and Younossi ZM. Increased overall mortality and liver-related mortality in non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2008; 49: 608–612.
2. Boetticher NC, Peine CJ, Kwo P, et al. A randomized, double-blinded, placebo-controlled multicenter trial of etanercept in the treatment of alcoholic hepatitis. Gastroenterology 2008; 135: 1953–1960.
3. Thompson A, Patel K, Tillman H, et al. Directly acting antivirals for the treatment of patients with hepatitis C infection: a clinical development update addressing key future challenges. J Hepatol 2009; 50: 184–194.
4. Hézode C, Forestier N, Dusheiko G, et al. Telaprevir and peginterferon with or without ribavirin for chronic HCV infection. N Engl J Med 2009; 360: 1839–1850.
5. Kwol P, Lawitz E, McCone J, et al. HCV SPRINT-1 final results: SVR 24 from a phase 2 study of boceprevir plus Pegintron™ (peginterferon alfa-2b) / ribavirin in treatmentnaive subjects with genotype-1 chronic hepatitis C. J Hepatol 2009; 50 (Suppl 1): A4.
6. Carrión JA, Martínez-Bauer E, Crespo G, et al. Antiviral therapy increases the risk of bacterial infections in HCV-infected cirrhotic patients awaiting liver transplantation: a retrospective study. J Hepatol 2009; 50: 719–728.
7. Al-Chalabi T, Underhill JA, Portmann BC, et al. Effects of serum aspartate aminotransferase levels in patients with autoimmune hepatitis influence disease course and outcome. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: 1389–1395.
8. Kuiper EM, Hansen BE, de Vries RA, et al. Improved prognosis of patients with primary biliary cirrhosis that have a biochemical response to ursodeoxycholic acid. Gastroenterology 2009; 136: 1281–1287.
9. Lindor KD, Enders FB, Schmoll JA, et al. Randomized, double-blind controlled trial of high-dose ursodeoxycholic acid (UCDA) for primary sclerosing cholangitis (PSC). Hepatology 2008; 48 (Suppl 4): LB2.
10. Lok AS, Seeff LB, Morgan TR, et al. Incidence of hepatocellular carcinoma and associated risk factors in hepatitis C-related advanced liver disease. Gastroenterology 2009; 136: 138–148.
11. Loomba R, Wesley R, Bain A, et al. Role of fluoroquinolones in the primary prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7: 487–493.
12. Gonzalez R, Zamora J, Gomez-Camarero J, et al. Meta-analysis: Combination endoscopic and drug therapy to prevent variceal rebleeding in cirrhosis. Ann Intern Med 2008; 149: 109–122.
13. Plank LD, Gane EJ, Peng S, et al. Nocturnal nutritional supplementation improves total body protein status of patients with liver cirrhosis: a randomized 12-month trial. Hepatology 2008; 48: 557–566.
14. Ghobrial RM, Freise CE, Trotter JF, et al. Donor morbidity after living donation for liver transplantation. Gastroenterology 2008; 135: 468–476.
15. Alabraba E, Nightingale P, Gunson B, et al. A re-evaluation of the risk factors for the recurrence of primary sclerosing cholangitis in liver allografts. Liver Transpl 2009; 15: 330–340.

 


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