Hepatologie

Beat Müllhaupt

Nicht-alkoholtoxische Lebererkrankung
Zur Bedeutung der Serumaminotransferasenaktivität für den Verlauf der nicht-alkoholtoxischen Lebererkrankung ergab eine bei 47'182 Einwohnern von Olmsted County, Minnesota, über eine mittlere Nachbeobachtungsdauer von 10,9 Jahren durchgeführte prospektive Kohortenstudie, dass bei Personen mit erhöhten Alaninamino- und Aspartataminotransferasenwerten das standardisierte Mortalitätsrisiko – vor allem wegen hepatobiliären Todesursachen – signifikant erhöht war [1]. Anhand der Daten von 17'763 Teilnehmern der «Third National Health and Nutrition Examination Survey» konnte gezeigt werden, dass ein mässiger Alkoholkonsum wie er für die Kardioprotektion empfohlen wird auch mit einer geringeren Prävalenz der nicht-alkoholtoxischen Lebererkrankung einhergeht [2].

Virale Hepatitiden
Nach den Resultaten einer US-amerikanischen Studie zur Wirksamkeit der zugelassenen antiviralen Therapieregimes, an der 3'070 Patienten mit einer chronischen Hepatitis C vom Genotyp 1 teilnahmen, führte die Behandlung mit wöchentlich 180 µg pegyliertem Interferon-alfa-2a und täglich 1'000 bis 1'200 mg Ribavirin nach 48 Wochen bei einem ähnlichen Anteil der Patienten zu einer dauerhaften Viruselimination wie die Therapie mit wöchentlich 1,0 oder 1,5 µg pegyliertem Interferon-alfa-2b pro Kilogramm Körpergewicht und täglich 800 bis 1'400 mg Ribavirin [3]. In einer prospektiven Studie mit 2'312 Patienten mit einer chronischen Hepatitis C, die auf eine vorgängige antivirale Therapie nicht angesprochen oder einen Rückfall erlitten hatten, wurde unter der 48-wöchigen Therapie mit pegyliertem Interferon-alfa und Ribavirin in rund einem Viertel der Fälle eine anhaltende Viruselimination erreicht. Dabei wurden die höchsten Ansprechraten bei den Patienten verzeichnet, die an einer Infektion vom Genotyp 2 oder 3 litten und deren Viruskonzentration nach 12 Behandlungswochen unter die Nachweisgrenze abgefallen war [4]. Erste Resultate einer US-amerikanischen Studie mit 74 Patienten mit einer durch eine chronische Hepatitis C hervorgerufenen Leberzirrhose und einer Thrombozytopenie weisen darauf hin, dass die Behandlung mit dem oralen Thrombopoietin-Rezeptoragonisten Eltrombopag einen deutlichen Anstieg der Thrombozytenzahl bewirkte und damit den Beginn beziehungsweise die Fortsetzung der antiviralen Therapie ermöglichte [5]. Eine Verkürzung der Behandlung der Hepatitis-C-Infektion vom Genotyp 1 könnte mit dem Proteaseinhibitor Telaprevir erreicht werden, dessen zusätzlich zu pegyliertem Interferon-alfa-2a und Ribavirin erfolgende Verabreichung während der ersten 12 Wochen der insgesamt 24-wöchigen Behandlung bei einem wesentlich grösseren Anteil der Patienten zu einer dauerhaften Viruselimination führte und überdies mit einer geringeren Rückfallrate einherging als die 48-wöchige Standardtherapie mit pegyliertem Interferon-alfa-2a und Ribavirin [6].

Als wirksame Substanz zur Behandlung der chronischen Hepatitis B hat sich das Nukleosid Tenofovir erwiesen, das sowohl bei HBeAg-positiven als auch bei HBeAg-negativen Patienten nach 48 Wochen eine signifikant höhere Ansprechrate bezüglich anhaltender Viruselimination ergab als die Therapie mit Adefovir und selbst nach einer Behandlungsdauer von 72 Wochen keine Resistenzen hervorrief [7, 8]. Zum Langzeitverlauf der chronischen Hepatitis B zeigte eine über 12,5 Jahre durchgeführte prospektive Kohortenstudie aus Taiwan, dass die Gesamtmortalität und die leberspezifische Mortalität bei den HBsAg-positiven Patienten mit steigenden HBV-DNA-Spiegeln zunahm und im Vergleich zu den HBsAg-negativen Personen signifikant erhöht war [9].

Autoimmune Lebererkrankungen
Bei der Behandlung der Autoimmunhepatitis wurde in einer doppelblinden Studie mit 208 Patienten bei der zusätzlich zu Azathioprin erfolgenden Verabreichung von Budesonid anstelle von Prednison nach sechs Monaten nicht nur eine signifikant höhere biochemische Remissionsrate, sondern auch eine wesentlich geringere Inzidenz an Steroidnebenwirkungen verzeichnet [10]. In einer US-amerikanischen Studie mit 53 Patienten mit einer Immunoglobulin-G4-assoziierten Cholangitis, die in der Mehrheit der Fälle mit einer Autoimmunpankreatitis und Gallengangsstrikturen einherging, traten Rückfälle nach einer chirurgischen Therapie mit einer ähnlichen Inzidenz auf wie nach einer Behandlung mit Steroiden und kamen in beiden Behandlungsgruppen bei proximalen Strikturen signifikant häufiger vor als bei distalen Strikturen [11].

Leberzirrhose und portale Hypertonie
Angesichts der in den vergangenen Jahren erfolgten Einführung von innovativen Therapien und des verbesserten Verständnisses der Pathogenese des hepatorenalen Syndroms wurden neue Diagnosekritrien erarbeitet, wonach das hepatorenale Syndrom bei einer Zirrhose mit Aszites, einer Serumkreatininkonzentration über 1,5 mg/dl, fehlender Schocksymptomatik, keiner laufenden oder vorhergegangenen Behandlung mit nephrotoxischen Medikamenten, keiner parenchymalen Nierenerkrankung und keiner Abnahme der Serumkreatininspiegel während mindestens zwei Tagen nach dem Absetzen der Diuretika und der Volumenexpansion mit Albumin diagnostiziert wird [12]. Bei der Behandlung des hepatorenalen Syndroms konnte nach ersten Resultaten von zwei kleineren kontrollierten Studien unter der Kombinationstherapie mit Terlipressin und Albumin im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit Albumin bei einem signifikant grösseren Anteil der Patienten eine Verbesserung der Nierenfunktion erreicht werden, wodurch die Überlebenszeit aber nicht verlängert wurde [13, 14]. Zur Primärprophylaxe der spontanen bakteriellen Peritonitis ergaben zwei Doppelblindstudien bei Patienten mit einer fortgeschrittenen Leberzirrhose und einem Aszitesproteinspiegel unter 15 g/l, dass die Verabreichung von Norfloxacin beziehungsweise Ciprofloxacin die Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung einer spontanen bakteriellen Peritonitis und eines hepatorenalen Syndroms im Vergleich zu Plazebo signifikant reduzierte, was mit einer Erhöhung der Überlebenswahrscheinlichkeit einherging [15, 16].

Varia
Bezüglich der Befürchtung einer durch Statine induzierten Hepatotoxizität zeigte eine prospektive Doppelblindstudie mit 326 hypercholesterinämischen Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung, dass die Behandlung mit Pravastatin im Vergleich zu Plazebo keinen Anstieg des Alaninaminotransferasespiegels verursachte [17]. Nach den Resultaten von zwei Metaanalysen zur protektiven Wirkung von Koffein kann das Risiko für ein hepatozelluläres Karzinom durch den regelmässigen Konsum von Koffein gesenkt werden, wobei eine Erhöhung des Kaffeekonsums um eine Tasse pro Tag das Karzinomrisiko um 23 Prozent zu verringern vermag [18, 19].

PD Dr. med. Beat Müllhaupt
Leitender Arzt
Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie
Universitätsspital Zürich
beat.muellhaupt@usz.ch

Literatur
1. Lee TH, Kim WR, Benson JT, et al. Serum aminotransferase activity and mortality risk in a United States community. Hepatology 2008; 47: 880–887.
2. Dunn W, Xu R and Schwimmer JB. Modest wine drinking and decreased prevalence of suspected nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2008; 47: 1947–1954.
3. Sulkowski M, Lawitz E, Shiffman ML, et al. Final results of the IDEAL (Individualized Dosing Efficacy Versus Flat Dosing to Assess Optimal Pegylated Interferon Therapy) phase IIIB study. J Hepatol 2008; 48 (Suppl 2): S370–S371.
4. Poynard T, Schiff E, Terg R, et al. Sustained viral response (svr) is dependent on baseline characteristics in the retreatment of previous alfa interferon/ribavirin (i/r) nonresponders (nr): final results from the EPIC3 program. J Hepatol 2008; 48 (Suppl 2): S369.
5. McHutchison JG, Dusheiko G, Shiffman ML, et al. Eltrombopag for thrombocytopenia in patients with cirrhosis associated with hepatitis C. N Engl J Med 2007; 357: 2227–2236.6. McHutchison JG, Everson GT, Gordon SC, et al. PROVE 1: results from a phase 2 study of telaprevir with peginterferon alfa-2a and ribavirin in treatment-naïve subjects with hepatitis C. J Hepatol 2008; 48 (Suppl 2): S4.
7. Marcellin P, Jacobson I, Habersetzer F, et al. Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) for the treatment of HBeAg-negative chronic hepatitis B: week 72 TDF data and week 24 adefovir dipivoxil switch data (Study 102). J Hepatol 2008; 48 (Suppl 2): S26.
8. Heathcote J, George J, Gordon S, et al. Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B: week 72 TDF data and week 24 adefovir dipivoxil switch data (study 103). J Hepatol 2008; 48 (Suppl 2): S32.
9. Iloeje UH, Yang HI, Jen CL, et al. Risk and predictors of mortality associated with chronic hepatitis B infection. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 921–931.
10. Manns MP, Bahr MJ, Woynarowski M, et al: Budesonide 3 mg tid is superior to prednisone in combination with azathioprine in the treatment of autoimmune hepatitis. J Hepatol 2008; 48 (Suppl 2): S369.
11. Ghazale A, Chari ST, Zhang L, et al. Immunoglobulin G4-associated cholangitis: clinical profile and response to therapy. Gastroenterology 2008; 134: 706–715.
12. Salerno F, Gerbes A, Ginès P, et al. Diagnosis, prevention and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis. Gut 2007; 56: 1310–1318.
13. Sanyal AJ, Boyer T, Garcia-Tsao G, et al. A randomized, prospective, double-blind, placebo-controlled trial of terlipressin for type 1 hepatorenal syndrome. Gastroenterology 2008; 134: 1360–1368.
14. Martín-Llahí M, Pépin MN, Guevara M, et al. Terlipressin and albumin vs albumin in patients with cirrhosis and hepatorenal syndrome: a randomized study. Gastroenterology 2008; 134: 1352–1359.
15. Fernández J, Navasa M, Planas R, et al. Primary prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis delays hepatorenal syndrome and improves survival in cirrhosis. Gastroenterology 2007; 133: 818–824.
16. Terg R, Fassio E, Guevara M, et al. Ciprofloxacin in primary prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a randomized, placebo-controlled study. J Hepatol 2008; 48: 774–779.
17. Lewis JH, Mortensen ME, Zweig S, et al. Efficacy and safety of high-dose pravastatin in hypercholesterolemic patients with well-compensated chronic liver disease: results of a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Hepatology 2007; 46: 1453–1463.
18. Larsson SC and Wolk A. Coffee consumption and risk of liver cancer: a meta-analysis. Gastroenterology 2007; 132: 1740–1745.
19. Bravi F, Bosetti C, Tavani A, et al. Coffee drinking and hepatocellular carcinoma risk: a meta-analysis. Hepatology 2007; 46: 430–435.

 


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