Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen

Gerhard Rogler

Neues zu Azathioprin

Im Rahmen einer prospektiven Studie wurde unter der Behandlung mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin bei den 36 Patienten mit einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung im Vergleich zu den 49 unbehandelten Kontrollpersonen keine Suppression der humoralen Immunfunktion festgestellt, weshalb Passiv-Vakzinierungen unter einer Therapie mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin durchaus möglich sind [1]. Zur häufig diskutierten Frage der Fertilität ergab eine Pilotstudie mit 20 Männern mit einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung in Remission, dass die Spermienqualität durch die Behandlung mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin vermutlich nicht eingeschränkt wird [2].

Bei Patienten mit einem Morbus Crohn besteht in den ersten Jahren nach einer Ileozökalresektion ein relativ hohes Rezidivrisiko, das gemäss einer belgischen Doppelblindstudie mit 81 Patienten durch die dreimonatige Kombinationstherapie mit Metronidazol und Azathioprin im Vergleich zu Plazebo signifikant gesenkt wird [3]. Eine Verbesserung des postoperativen Verlaufs wurde auch in einer retrospektiven Studie mit 579 Patienten mit einem Morbus Crohn gezeigt, bei denen nach einer Darmoperation die Anzahl der notwendigen Reoperationen durch die postoperative Behandlung mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin signifikant verringert wurde [4]. Zur Prävalenz der nodulären Lebertransformation, die in letzter Zeit vermehrt auch als gefährliche Nebenwirkung einer Azathioprin- oder 6-Mercaptopurin-Therapie diskutiert wurde, ergab eine französische Studie mit 1'730 Patienten, dass das kumulative Risiko der nodulären Lebertransformation unter der Therapie mit Azathioprin nach 5 Jahren 0,7 und nach 10 Jahren 1,3 Prozent betrug und bei den männlichen Patienten mit einer vorausgegangenen Dünndarmresektion deutlich am höchsten war [5].

Kombination von Azathioprin und Infliximab

In der Nebenwirkungszentrale des FDA sind im Oktober 2006 acht Meldungen des selten vorkommenden hepatosplenischen T-Zell-Lymphoms eingegangen, das in diesen Fällen bei jungen Patienten, die wegen einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung mit Infliximab in Kombination mit einem Immunsuppressivum wie Azathioprin oder Prednison behandelt wurden, auftrat und in sechs Fällen tödlich verlief [6]. Bei der Induktionstherapie des steroidabhängigen aktiven Morbus Crohn führte die zusätzlich zu Azathioprin oder 6-Mercaptopurin erfolgende Verabreichung von Infliximab gemäss einer französischen Studie mit 113 Patienten nach 12, 24 und 52 Wochen im Vergleich zu Plazebo zu einer signifikant höheren Remissionsrate, wobei die Patienten ohne vorgängige Behandlung mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin einen grösseren Nutzen aus der Kombinationstherapie zogen als die bereits mit diesen Immunomodulatoren behandelten Patienten [7]. Demgegenüber zeigte eine retrospektive Auswertung der Daten der klinischen Studien «ACCENT I und II» und «ACT I und II», dass bei der Erhaltungstherapie von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen durch die zusätzliche Verabreichung von Immunomodulatoren zu Infliximab keine wesentliche Verbesserung der Ansprech- und Remissionsraten erreicht werden kann [8].

Differenzierung chronisch-entzündlicher und funktioneller Darmerkrankungen

Auf der Suche nach geeigneten Parametern zur Unterscheidung zwischen einer chronisch-entzündlichen und einer funktionellen Darmerkrankung ergab eine Studie für die fäkale Lactoferrin- und Calprotectinkonzentration eine genügend hohe Sensitivität und Spezifität, wogegen sich das C-reaktive Protein für die Abgrenzung von entzündlichen und funktionellen Darmerkrankungen als zu wenig zuverlässig erwies [9].

Neue Biologika

Bezüglich der Wirksamkeit der Erhaltungstherapie bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen zeigte die französische Doppelblindstudie «CHARM», dass bei den Patienten mit einem mittelschweren bis schweren Morbus Crohn, die auf eine vierwöchige Induktionstherapie mit Adalimumab angesprochen hatten, durch die Fortsetzung der Behandlung mit Adalimumab während 56 Wochen die Remission im Vergleich zu Plazebo bei einem signifikant grösseren Anteil erhalten werden konnte [10, 11]. Dabei war die Wahrscheinlichkeit, unter der Erhaltungstherapie mit Adalimumab eine anhaltende Remission zu erreichen, bei den Patienten mit einem seit weniger als zwei Jahren bestehenden Morbus Crohn wesentlich höher als bei den Patienten mit einer länger andauernden Erkrankung [12]. Weitere Auswertungen der Studien «PRECISE 1» und «PRECISE 2» zeigen, dass mit dem subkutan zu verabreichenden pegylierten Certolizumab in naher Zukunft ein weiterer gegen den Tumornekrosefaktor- gerichteter Antikörper zur Vefügung stehen wird [13–16]. Mit den Wirkstoffen Infliximab, Adalimumab und Certolizumab, die gemäss einer Metaanalyse bei der Behandlung des Morbus Crohn eine nahezu gleiche Wirksamkeit besitzen, wird auch auf dem Gebiet der anti-Tumornekrosefaktor--Therapie eine individualisierte, auf die Bedürfnisse der Patienten abgestimmte Behandlung möglich werden [17]. Als weiterer immunologischer Ansatz wurde die Wirksamkeit der intravenösen und subkutanen Verabreichung eines gegen das Interleukin-12 gerichteten humanen monoklonalen Antikörpers in einer Multizenterstudie untersucht, deren erste Resultate jedoch bei Patienten mit einem mittelschweren bis schweren Morbus Crohn für eine Behandlungsdauer von acht Wochen gegenüber Plazebo lediglich eine Tendenz zu einer höheren klinischen Ansprechrate ergaben und insgesamt eher enttäuschend waren [18]. Ein besseres Ergebnis lieferte eine Subgruppenanalyse der Studie «ENCORE» für die Behandlung mit Natalizumab, die im Vergleich zu Plazebo bei einem signifikant grösseren Anteil der 155 Patienten mit einem schweren Morbus Crohn zu einem innerhalb von acht Wochen auftretenden und bis zur zwölften Woche anhaltenden klinischen Ansprechen oder sogar zur Remission führte [19].

Antirheumatika und chronisch-entzündliche Darmerkrankungen

Zum Einfluss der Antirheumatika auf den Verlauf von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen ergab eine britische Studie mit 209 Patienten, dass die vierwöchige Einnahme der nicht-steroidalen Antirheumatika Naproxen, Diclofenac und Indomethacin bei 17 bis 28 Prozent der Patienten innerhalb von 9 Tagen einen Rückfall hervorrief, wogegen nach der Anwendung von Acetaminophen bei keinem einzigen Patienten ein Rezidiv auftrat [20]. Ausserdem wurde in einer US-amerikanischen Pilotstudie mit 221 Patienten mit einer Colitis ulcerosa in Remission die Anzahl der Rückfälle unter der zweiwöchigen Behandlung mit Celecoxib im Vergleich zu Plazebo nicht erhöht, und auch die Inzidenz der gastrointestinalen Nebenwirkungen war in beiden Gruppen ähnlich [21].

Prof. Dr. med. Dr. phil. Gerhard Rogler
Leitender Arzt
Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie
Universitätsspital Zürich
gerhard.rogler@usz.ch

  1. Dotan I, Vigodman S, Malter L, et al., Azathioprine (AZA)/6-mercaptopurine (6-MP) therapy has no significant effect on cellular or humoral immune responses in patients with inflammatory bowel disease. DDW 2007; 286
  2. Mahadevan U, Velayos F, Corley DA, et al. Genetic damage to sperm following treatment with azathioprine/6-mercaptopurine (AZA/6-MP) in men with inflammatory bowel disease (IBD). DDW 2007; 287.
  3. D'Haens GR, Noman M, Van Asche GA. Combination therapy with metronidazole and azathioprine reduces severe postoperative recurrence of Crohn's disease: a double-blind controlled randomized trail. DDW 2007; 288.
  4. Papay P, Ho E, Einisch W, et al. Azathioprine/6-mercaptopurine (AZA/6-MP) reduces the risk of intestinal re-operation in Crohn's disease (CD). DDW 2007; 289.
  5. Cosnes J, Beaugerier L, Vernier G, et al. Prevalence of nodular regenerative hyperplasia (NRH) in IBD patients treated with azathioprine (AZA). DDW 2007; 290.
  6. Mackey AC, Green L, Liang LC, et al. Hepatosplenic T cell lymphoma associated with infliximab use in young patients treated for inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007; 44: 265–267.
  7. Lémann M, Mary JY, Duclos B, et al. Infliximab plus azathioprine for steroid-dependent Crohn's disease patients: a randomized placebo-controlled trial. Gastroenterology 2006; 130: 1054–1061.
  8. Lichtenstein GR, Diamond RH, Wagner C, et al. Infliximab administration as 3-dose-induction followed by scheduled maintenance therapy in IBD: comparable clinical outcomes with or without concomitant immunomodulators. DDW 2007; 982.
  9. Schöpfer A, Trummler M, Sebold B et al. Accuracy of four fecal assays in inflammatory colonic diseease. Gastroenterologie 2006; 130: A-217.
  10. Colombel JF, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn's disease: the CHARM trial. Gastroenterology 2007; 132: 52–65.
  11. Rutgeerts P, Colombel J, Sandborn WJ, et al. Induction, maintenance and sustainability of healing of draining fistulas in patients with Crohn’s disease: results of the CHARM study. UEG, 14th United European Gastroenterology Week 2006, Berlin, Germany, MON-G-254.
  12. Schreiber S, Reinisch W, Colombel JF, et al. Early Crohn's disease shows high levels of remission to therapy with adalimumab: sub-analysis of CHARM. DDW 2007; 985.
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  19. Panaccione R, Feagan BG, Fedorak R, et al. Natalizumab induces sustained response and remission in patients with Crohn's disease activity index scores 330: results from the ENCORE trial. DDW 2007; 1289.
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  21. Sandborn WJ, Stenson WF, Brynskov J, et al. Safety of celecoxib in patients with ulcerative colitis in remission: a randomized, placebo-controlled, pilot study. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 203–211.

 


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