Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen

Gerd A. Kullak-Ublick

Extrakorporale Leukozytenapherese

Da bei der Pathogenese der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen eine durch Zytokine vermittelte übermässige Immunaktivierung eine Rolle spielt, stellt das Filtersystem Adacolumn zur selektiven Entfernung von Granulozyten und Monozyten aus dem Blut einen interessanten Therapieansatz dar. So führte die Leukozytenapherese mit Adacolumn in einer japanischen Studie mit 69 an einer steroidabhängigen Colitis ulcerosa leidenden Patienten innerhalb von 12 Wochen in 83 Prozent der Fälle zu einer Remission, wobei gleichzeitig der Bedarf an Steroiden reduziert werden konnte [1]. Darüber hinaus wurde durch die Behandlung mit Adacolumn in einer offenen europäischen Multizenterstudie mit 39 Patienten mit einer steroidrefraktären aktiven Colitis ulcerosa nach 6 Wochen in 37,1 Prozent der Fälle eine klinische Remission und in 28,6 Prozent der Fälle eine endoskopische Remission erreicht, was mit einer signifikanten Verbesserung der Lebensqualität einherging [2].

Pathogenese

In den vergangenen Jahren wurden verschiedene mit den entzündlichen Darmerkrankungen assoziierte Genmutationen identifiziert, die zu einem besseren Verständnis der zugrundeliegenden pathologischen Vorgänge beitragen dürften [3]. So kommt es bei der beim Morbus Crohn häufig nachgewiesenen NOD2-Mutation zu einem gestörten Gleichgewicht zwischen dem programmierten Zelltod – der Apoptose – und dem Zellerhalt. NOD2 wird durch bakteriell freigesetztes Muramyldipeptid aktiviert, welches über den Di/Tripeptid-Transporter (hPepT1) aufgenommen wird [4]. Darüber hinaus scheint bei der NOD2-Mutation die Erkennung des Muramyldipeptides beeinträchtigt zu sein, so dass die Entstehung einer intestinalen Entzündung und damit die Entwicklung eines Morbus Crohn begünstigt wird [5, 6]. Des Weiteren wurde bei Patienten mit einem Morbus Crohn mit einem Befall des Ileums im Falle einer NOD2-Mutation eine verringerte Expression von Alfa-Defensinen in den Panethzellen gefunden, welche eine wichtige Rolle bei der Abwehr von intestinalen Bakterien spielen [7, 8].

Bei Patienten mit einer Colitis ulcerosa liegen im Vergleich zu Kontrollpersonen signifikant häufiger Mutationen im «Multidrug resistance gene 1» (MDR1-Gen) wie beispielsweise der C3435T-, der Ala-893- und der rs3789243-Polymorphismus vor, die mit einer verstärkten Expression des für den Auswärtstransport von zelltoxischen Substanzen verantwortlichen P-Glycoproteins assoziiert sind [9–11]. Als weitere mit der Colitis ulcerosa korrelierte Mutationen wurden Varianten im NR112-Gen gefunden, das die Expression des Pregnan-X-Rezeptors und damit die Aktivität von Detoxifikationsenzymen reguliert [12, 13].

Morbus Crohn

Die Behandlung des Morbus Crohn mit dem gegen den Tumornekrosefaktor-a gerichteten Antikörper Certolizumab lieferte in einer Dosisfindungsstudie mit 292 Patienten eher enttäuschende Resultate, da lediglich in der Gruppe der Patienten mit einem hohen anfänglichen Spiegel des C-reaktiven Proteins ein gegenüber Plazebo signifikanter Rückgang der Krankheitsaktivität verzeichnet werden konnte [14]. Demgegenüber zeigte eine US-amerikanische doppelblinde Dosisfindungsstudie mit 299 an einem mittelschweren bis schweren Morbus Crohn leidenden Patienten, dass durch die Induktionsbehandlung mit dem ebenfalls gegen den Tumornekrosefaktor-a gerichteten, rein humanen Antikörper Adalimumb im Vergleich zu Plazebo nach vier Wochen bei einem signifikant grösseren Anteil der Patienten eine klinische Remission erzielt wurde [15]. Als weiterer immunologischer Ansatz wurde in der klinischen Studie «ENACT-1» die Wirksamkeit der Induktionstherapie mit dem gegen das Alfa-4-Integrin gerichteten humanisierten Antikörper Natalizumab bei 905 Patienten mit einem Morbus Crohn untersucht, welche nach einer Behandlungsdauer von 12 Wochen bei einem grösseren Anteil der Patienten einen deutlichen Rückgang der Krankheitsaktivität oder eine Remission bewirkte als Plazebo. Die im Rahmen der zweiten Studie «ENACT-2» bei den 339 Patienten, die auf die Induktionsbehandlung angesprochen hatten, randomisiert durchgeführte Erhaltungstherapie mit Natalizumab ergab nach einer Nachbeobachtungsdauer von 36 Wochen im Vergleich zu Plazebo bei einem signifikant grösseren Anteil der Patienten eine partielle oder komplette Remission [16].

Infliximab beim Morbus Crohn

Aus einer US-amerikanischen Erhebung geht hervor, dass sich die Fertilität von Frauen mit einem Morbus Crohn nicht von derjenigen von gesunden Frauen unterscheidet und dass die Behandlung mit Infliximab keine negativen Auswirkungen auf eine Schwangerschaft zu haben scheint [17–19]. Im Hinblick auf eine Optimierung der Behandlung des Morbus Crohn wird in der zur Zeit noch laufenden Studie «Study of Biologic and Immunomodulator Naive Patients in Crohn’s disease (SONIC)» die Wirksamkeit der Kombinationstherapie von Infliximab und Azathioprin zur Induktion und Aufrechterhaltung der Remission bei 500 Patienten, die nur ungenügend auf eine Behandlung mit 5-Aminosalizylsäure oder Budesonid angesprochen haben oder an einer steroidabhängigen Erkrankung leiden, untersucht.

Colitis ulcerosa

Zur Behandlung der Colitis ulcerosa zeigte eine doppelblinde Multizenterstudie mit 181 Patienten, dass mit einem gegen das Alpha-4-beta-7-Integrin gerichteten humanisierten Antikörper bei einem signifikant grösseren Anteil der Patienten eine klinische Remission erreicht wird als unter Plazebo [20]. Ausserdem führte die Induktionstherapie mit 5 oder 10 mg/kg Körpergewicht Infliximab in den beiden doppelblinden Multizenterstudien «ACT-1» und «ACT-2», an denen je 364 Patienten mit einer mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa teilnahmen, im Vergleich zu Plazebo nach 8 Wochen bei einem signifikant grösseren Patientenanteil zu einem deutlichen Rückgang der Krankheitsaktivität oder zu einer Remission beziehungsweise zu einer Heilung der Mukosaläsionen. Unter der anschliessenden Erhaltungstherapie mit Infliximab war der Anteil der Patienten, die auf die Behandlung ansgeprochen oder eine klinische Remission oder eine Heilung der Mukosaläsionen erfahren hatten, nach einer Nachbeobachtungsdauer von 30 Wochen beziehungsweise 54 Wochen signifikant höher als in der Plazebogruppe [21].

Prof. Dr. med. Gerd A. Kullak-Ublick
Oberarzt
Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie
Universitätsspital Zürich
gerd.kullak@usz.ch

Literatur

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  2. Kruis W, Dignass A, Steinhagen-Thiessen E, et al. Open label trial of granulocyte apheresis suggests therapeutic efficacy in chronically active steroid refractory ulcerative colitis. World J Gastroenterol 2005; 11: 7001–7006.
  3. Ahmad T, Tamboli CP, Jewell D, et al. Clinical relevance of advances in genetics and pharmacogenetics of IBD. Gastroenterology 2004; 126: 1533–1549.
  4. Vavricka SR, Musch MW, Chang JE, et al. hPepT1 transports muramyl dipeptide, activating NF-kappaB and stimulating IL-8 secretion in human colonic Caco2/bbe cells. Gastroenterology 2004; 127: 1401–1409.
  5. Hisamatsu T, Suzuki M, Reinecker HC, et al. CARD15/NOD2 functions as an antibacterial factor in human intestinal epithelial cells. Gastroenterology 2003; 124: 993–1000.
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  8. Wehkamp J, Salzman NH, Porter E, et al. Reduced Paneth cell alpha-defensins in ileal Crohn's disease. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 18129–18134.
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