Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen

Gerd A. Kullak-Ublick

Genetik

Auf der Suche nach einem zuverlässigen Parameter, mit welchem die intestinale Entzündungsaktivität in der klinischen Praxis einfach beurteilt werden kann, wurde die fäkale Calprotectin-Konzentration in mehreren Studien geprüft. Dabei zeigte sich, dass die Bestimmung des fäkalen Calprotectins die Unterscheidung zwischen einem Morbus Crohn und einem Reizdarmsyndrom mit einer Spezifität von 100 Prozent und einer Sensitivität von 97 Prozent erlaubt [1]. Aufgrund der verfügbaren Daten scheint die fäkale Calprotectin-Konzentration, die eine höhere Sensitivität und Spezifität als das C-reaktive Protein besitzt, ein geeigneter Parameter zur Beurteilung der Krankheitsaktivität bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen zu sein.

Bei den Kaukasiern sind über 11 Prozent heterozygote oder homozygote Träger von Mutationen der Thiopurinmethyltransferase, was bei einer Therapie mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin ein erhöhtes Risiko für toxische Nebenwirkungen birgt. Aus diesem Grund sollte vor einer Behandlung mit diesen Thiopurinen die Aktivität der Thiopurinmethyltransferase gemessen und bei einem Wert unter 45,5 nmol/g·Hb·h-1 eine Genotypisierung vorgenommen werden [2]. Patienten mit einem Morbus Crohn und dem 4G/4G-Genotypen des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors Typ 1, welcher mit einer verminderten Fibrinolyse und mit einer Hyperkoagulabilität einhergeht, tragen im Vergleich zu Patienten mit dem 4G/5G- oder 5G/5G-Genotypen ein signifikant erhöhtes Risiko für die Entstehung von Fisteln [3]. Bei ungefähr einem Viertel der Patienten mit einem Morbus Crohn liegt eine NOD2(CARD15)-Mutation vor, welche mit einem Krankheitsbeginn in jüngerem Lebensalter sowie mit einem Ileumbefall und mit Fibrostenosen assoziiert ist [4].

Morbus Crohn

Der Nutzen der Erhaltungstherapie mit dem gegen den Tumornekrosefaktor-a gerichteten monoklonalen Antikörper Infliximab wurde im Rahmen einer doppelblinden Multizenterstudie untersucht, in der 306 Patienten mit einem Morbus Crohn und Fisteln zunächst in den Wochen 0, 2 und 6 eine Infusion mit 6 mg/kg Körpergewicht Infliximab erhielten. Die 195 Patienten, welche auf die initiale Therapie angesprochen hatten, wurden anschliessend randomisiert in Abständen von 8 Wochen mit 5 mg/kg Körpergewicht Infliximab oder Plazebo behandelt. Nach einer Nachbeobachtungszeit von 54 Wochen betrug die mediane Remissionsdauer bei den mit Infliximab behandelten Patienten mehr als 40 Wochen und war damit signifikant länger als bei den Patienten der Plazebo-Gruppe, deren Remission durchschnittlich nur 23 Wochen anhielt. Darüber hinaus blieb die komplette Remission unter der Erhaltungstherapie mit Infliximab bei 36 Prozent der Patienten bestehen, während in der Plazebo-Gruppe die komplette Remission lediglich bei 19 Prozent der Patienten erhalten blieb. Des Weiteren führte die Erhaltungstherapie mit Infliximab im Vergleich zu Plazebo auch bei einem signifikant grösseren Anteil der Patienten zu einem Verschluss der Fisteln, welcher bei den mit Infliximab behandelten Patienten gegenüber denjenigen der Plazebo-Gruppe tendenziell auch etwas länger anhielt [5]. Aufgrund der heutigen Datenlage zeichnet sich die Erhaltungstherapie mit wiederholter Verabreichung von Infliximab im Vergleich zur episodischen Behandlung mit Infliximab durch eine höhere und länger andauernde Wirksamkeit und durch ein verringertes Risiko zur Bildung von Antikörpern aus, wobei aber die wiederholte Verabreichung von Infliximab hohe Kosten verursacht.

Zum häufig diskutierten Problem der Antikörper-Bildung ergab eine belgische Studie mit 125 Patienten mit einem Morbus Crohn, dass unter der Therapie mit Infliximab rund 60 Prozent der Patienten Antikörper gegen diesen Wirkstoff entwickelt hatten. Die Antikörper-Bildung ging mit einer Verkürzung der Remissionsdauer und einer grösseren Anzahl von Infusionsreaktionen einher, wobei aber das Risiko für die Entstehung von Antikörpern durch die gleichzeitige Gabe eines Immunsuppressivums deutlich verringert werden konnte [6]. Darüber hinaus zeigt eine weitere kontrollierte Studie, dass das Ausmass der Antikörper-Bildung auch durch die umgehend vor der Infliximab-Infusion erfolgende intravenöse Verabreichung von Hydrocortison signifikant reduziert werden kann [7]. Als neuer Ansatz zur Behandlung des Morbus Crohn wird die Inhibition der Mitogen-aktivierten Proteinkinasen geprüft, welche in vorgängigen präklinischen Untersuchungen eine antiinflammatorische Wirkung gezeigt hatten. Die Resultate einer ersten kleinen Studie mit 12 Patienten mit einem schweren Morbus Crohn weisen darauf hin, dass durch die Inhibition der Mitogen-aktivierten Proteinkinasen der Schweregrad der Krankheit verringert und bei gewissen Patienten sogar eine klinische Remission erreicht werden kann [8]. Während eine erste Studie zur Wirksamkeit von Natalizumab bei der Behandlung der Colitis ulcerosa ermutigende Resultate ergeben hatte, zeigen nun die nachfolgenden Studien, dass nur gewisse Untergruppen der Patienten mit einer Colitis ulcerosa einen Nutzen aus dieser Behandlung ziehen [9].

Colitis ulcerosa

Bei Patienten mit einer steroidresistenten Colitis ulcerosa, die im Vergleich zu steroidempfindlichen Patienten einen höheren Interleukin-2-Spiegel aufweisen, konnte nach der einmaligen Verabreichung des gegen den Interleukin-2-Rezeptor gerichteten Antikörpers Basiliximab eine relativ hohe Remissionsrate verzeichnet werden [10]. Ausserdem konnte in einer randomisierten Doppelblindstudie bei Patienten, die an einer aktiven linksseitigen Colitis ulcerosa litten, durch die zusätzlich zur oralen Gabe von Mesalazin erfolgenden Einläufe mit epidermalem Wachstumsfaktor im Vergleich zu Plazebo-Einläufen eine signifikant höhere Remissionsrate und zudem eine wesentlich stärkere Reduktion der Krankheitsaktivität erzielt werden [11].

Prof. Dr. med. Gerd A. Kullak-Ublick
Oberarzt
Abteilung für Gastroenterologie
Universitätsspital Zürich
gerd.kullak@usz.ch

Literatur

  1. Tibble J, Teahon K, Thjodleifsson B, et al. A simple method for assessing intestinal inflammation in Crohn's disease. Gut 2000; 47: 506–513.
  2. Wusk B, Kullak-Ublick GA, Rammert C, et al. Thiopurine S-methyltransferase polymorphisms: efficient screening method for patients considering taking thiopurine drugs. Eur J Clin Pharmacol 2004; 60: 5–10.
  3. Sans M, Tassies D, Pellise M, et al. The 4G/4G genotype of the 4G/5G polymorphism of the type-1 plasminogen activator inhibitor (PAI-1) gene is a determinant of penetrating behaviour in patients with Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 1039–1047.
  4. Ogura Y, Bonen DK, Inohara N, et al. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease. Nature 2001; 411: 603–606.
  5. Sands BE, Anderson FH and Bernstein CN, et al. Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn's disease. N Engl J Med 2004; 350: 876–885.
  6. Baert F, Noman M, Vermeire S, et al. Influence of immunogenicity on the long-term efficacy of infliximab in Crohn's disease. N Engl J Med 2003; 348: 601–608.
  7. Farrell RJ, Alsahli M, Jeen YT, et al. Intravenous hydrocortisone premedication reduces antibodies to infliximab in Crohn's disease: a randomized controlled trial. Gastroenterology 2003; 124: 917–924.
  8. Hommes D, van den Blink B, Plasse T, et al. Inhibition of stress-activated MAP kinases induces clinical improvement in moderate to severe Crohn's disease. Gastroenterology 2002; 122: 7–14.
  9. Ghosh S, Goldin E, Gordon FH, et al. Natalizumab for active Crohn's disease. N Engl J Med 2003; 348: 24-32.
  10. 10. Creed TJ, Norman MR, Probert CS, et al. Basiliximab (anti-CD25) in combination with steroids may be an effective new treatment for steroid-resistant ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: 65–75.
  11. Sinha A, Nightingale J, West KP, et al. Epidermal growth factor enemas with oral mesalamine for mild-to-moderate left-sided ulcerative colitis or proctitis. N Engl J Med 2003; 349: 350–357.

 


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